研究の概要

タウタンパク質は、選択的スプライシングによるアイソフォームが存在し、3リピートタウ（3R-tau）と4リピートタウ（4R-tau）に大別されます。ヒトでは両者がほぼ同量発現しますが、4リピートタウオパチー（進行性核上性麻痺（PSP）、大脳皮質基底核変性症（CBD））では、4R-tauの過剰蓄積が知られています。

研究のポイント

• 4リピートタウタンパク質が蓄積する神経変性疾患（FTLD、PSP、CBD）に対する有効な治療法は未確立。
• FTLDモデルマウスにASOを投与し、4R-tauと3R-tauの発現比率を抑制し、病理症状（行動異常、リン酸化タウ蓄積、海馬萎縮）の緩和を確認。
• 使用したASOは、2'-O,4'-C-ethylene-bridged nucleic acid（ENA）修飾により高い安定性と長期持続性を示す。
• 本研究の成果は、FTLDやPSPなどの4リピートタウオパチーの治療開発につながることが期待される。

研究の背景

タウタンパク質は、アルツハイマー病（AD）、FTLD、PSP、CBDなどのタウオパチーの原因とされています。これらの疾患はリン酸化タウの蓄積を特徴とし、特にFTLD、PSP、CBDでは4R-tauの蓄積が確認されています。

現在、タウオパチーの治療法として、タウの発現、リン酸化、凝集を標的とした免疫療法や化合物の開発が進められていますが、多くは臨床試験段階に至っていません。

研究グループは、FTLDやPSPなどの4リピートタウオパチーにおいて、RNA結合タンパク質（FUS、SFPQ）の異常がタウアイソフォームのバランス異常を引き起こすことを発見しました。

本研究の方法と成果

MAPTエクソン10スプライシング調節のためのENA-ASOの設計

MAPT遺伝子のエクソン10および隣接イントロンを標的としたENA-ASOを複数選定し、効果が高いものをin vivo解析用に選定しました。

FTLDモデルマウスへのEN-06投与の効果

• エクソン10スキッピングを92%誘導。
• 4R-tau/3R-tau比を抑制し、行動異常、シナプス異常、神経変性の改善を確認。
• 最適用量は50 µgと判明。

薬物動態と安全性の評価

• 脳全体に広がる分布と神経細胞への強い局在シグナルを確認。
• 急性毒性なし、肝・腎毒性も認められず、安全性が確認された。
• 既存のMOE修飾ASOと比較し、半減期が2倍（約6ヶ月）、効果持続が2年と長期安定性を示した。

今後の展望

本研究により、EN-06が4リピートタウオパチーの症状を改善し、長期間の効果と安全性を示すことが確認されました。

今後は、高用量の非臨床試験を実施し、安全性と有効性のさらなる検証を進め、初めてのヒト臨床試験へ向けた準備を進めます。